Впервые Кейли Куоко предстала перед телекамерами в 8 месяцев — снялась в рекламе детских игрушек. С трёх лет она занималась теннисом и мечтала стать знаменитой спортсменкой. Но, забавы ради, ходила с друзьями в студию актерского мастерства. В 6 лет её снова пригласили на съемки. На этот раз Кейли появилась в рекламных сюжетах, посвященных куклам Барби, а вскоре начала участвовать и в театральных постановках пьес «Энни» и «Скрипач на крыше». В 2002 году ей предложили одну из главных ролей в комедийном сериале «8 простых правил для друга моей дочери-подростка». В 2005 году Кейли предложили одну из самых удачных её ролей на сегодняшний день — Билли в Зачарованных. В 2007 году Кейли получила одну из главных ролей в сериале «Теория большого взрыва». В 2008 году она снялась в одном из эпизодов сериала «Побег». Рост Кейли — 171 см. У неё дома есть несколько домашних животных: 3 собаки (Питти, Люси и Лео), кошка Дэйзи и лошадь Боджангелс.